視網膜黃斑變性
年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)，顧名思義，就是一種與年齡相關的致盲性眼病。這是老年人失明的最主要原因之一，它是由視網膜色素上皮細胞(RPE細胞)受損和視網膜退行性變引起的一種不可逆性視力下降或喪失的疾病。它發(fā)病的部位是在眼底一個特別重要的結構――黃斑。我們每個人的眼底都具有一個正常結構，位于眼底的正中央，叫做黃斑。為什么叫黃斑區(qū)呢?因為這個區(qū)域里面含有很多葉黃素，葉黃素是黃色的，使得這個區(qū)域的顏色稍微有點發(fā)黃，尤其在病理上看，所以稱作黃斑。黃斑中心區(qū)直徑大約有500微米，是人體最重要的一個視覺功能部分。
黃斑變性恰恰就是黃斑區(qū)中心或附近發(fā)生病變。會出現(xiàn)脈絡膜毛細血管、玻璃膜、色素上皮退行性改變等病理性改變，主要指的是出血、滲出、水腫、瘢痕等。許多患者早期就會出現(xiàn)明顯的癥狀，覺得看東西不清楚，發(fā)生了扭曲變形。有的患者感到中心視力明顯下降，視野的中央部分總是模模糊糊的，像是有什么東西擋住了似的(如下圖)。喜歡看書讀報或者看電視的中老年人，想看到的那個字或者畫面恰好看不到了，視野的中間出現(xiàn)了黑影遮擋，這個黑影跟出血、水腫面積有關系，如果面積很小，黑影的范圍就小，如果出血的范圍很大，或者水腫，瘢痕范圍很大，最終就會導致失明。
隨著我國人口趨于老齡化，年齡相關性黃斑變性的患病率和絕對人數逐年增加，逐漸成為了重要的致盲性眼病之一。從主要癥狀來看，臨床上主要分為萎縮型(干性)和滲出型(濕性)兩種類型，其中以干性AMD為主，占比在85%以上。
走向光明還是永墮黑暗
2017年3月份，兩篇關于干細胞治療黃斑變性的文章同時發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上，結果是喜憂摻半。
第一篇研究是由來自日本理化研究所(RIKEN)的高橋雅代(Masayo Takahashi)和山中伸彌共同署名，研究首次證明iPSCs在人體內使用是安全的，這是世界上第一例iPS細胞治療臨床試驗。研究人員用一位女性患者的皮膚細胞重編程得到了iPSC，再將iPSC誘導分化出為RPE細胞，進而將細胞制備成了一個×3.0 mm的薄片。2014年9月研究人員將細胞片移植給了患者。術后三個月，研究人員在患者右眼中發(fā)現(xiàn)了大量有功能的RPE細胞，直到2016年12月，接受了移植的右眼情況穩(wěn)定。盡管患者右眼的矯正視力并沒有明顯的改善，但是也沒有出現(xiàn)排斥和癌變，更沒有再接受過其他治療。初步證明了iPSC移植手術的安全性。
故事到這里，還沒算完。就在2018年1月16日研究者宣布，一名近70歲的眼疾患者于2017年移植了異體誘導多能干細胞(iPS細胞)所培育的視網膜細胞后，出現(xiàn)了視網膜水腫。這是有關臨床研究開展后首次出現(xiàn)并發(fā)癥。雖無需緊急治療，但也改善無望，他們已為這名患者實施了視網膜前膜剝除手術。
在地球的另一邊，美國的一個臨床研究中，患者卻發(fā)生了嚴重的副作用。這三名患者接受了位于美國佛羅里達州的US Stem Cell公司的干細胞治療(NCT02024269，已經撤回)。實驗室的研究人員并沒有使用胚胎干細胞或iPSC分化的RPE細胞，而是使用來自患者自身的脂肪干細胞(ADSC)，并且與她們自身的富血小板血漿(Platelet Rich Plasma，PRP)混合，分別注射到兩只眼球的玻璃體腔內。注意!這里還是雙眼。一般而言，其他臨床試驗為了安全起見和對照，只對一只眼睛實施手術。很不幸，手術后一周時間內三名患者出現(xiàn)了嚴重并發(fā)癥。在一年隨訪期內，一名患者的視網膜逐漸萎縮并最終永久性失明，另外兩名患者的病情也迅速惡化。這種沒有經過前期大量安全性研究、沒有經過動物實驗的治療方法，引發(fā)這樣的惡果也并不意外。
有意思的是，哈佛醫(yī)學院的干細胞研究大牛GeorgeDaley將高橋的研究成果稱為“一個里程碑式的研究”，而將US Stem Cell的事件比喻為“假藥販子”。美國有幾百個診所在開展干細胞治療，治療失敗案例層出不窮，這也是FDA開始嚴查這類診所的原因。在中國何嘗又不是這樣呢?干細胞治療步履艱辛。而有些業(yè)內媒體宣傳，干細胞幾乎無所不能，天天都有大突破，實在令人堪憂。
中國的步伐
在國內，周琪院士主導參與的“人胚胎干細胞來源的視網膜色素上皮細胞治療干性年齡相關性黃斑變性”項目的啟動儀式已經于2017年4月11日在鄭州大學第一附屬醫(yī)院舉行。鄭州大學第一附屬醫(yī)院開展臨床研究，中科院動物所周琪院士團隊主導參與。
據調研統(tǒng)計，目前全球在研的干細胞治療AMD項目使用了造血干細胞、誘導多能干細胞、胚胎干細胞、骨髓間充質干細胞、神經干細胞等干細胞。網站有登記的臨床項目有52項，美國占到了30項，中國有3項。分別是北京同仁醫(yī)院，鄭州大學第一附屬醫(yī)院和第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院。
圖:網站可查的開展干細胞治療MD的臨床研究項目
其中，第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院項目是由陰正勤教授主導參與，采用hESC-RPE治療視網膜黃斑變性(MD)，招募年齡為18-75歲。據報道，在2015年8月，陰正勤教授成功對一名出血性雙眼老年性黃斑變性患者，將胚胎干細胞來源的RPE細胞移植到患者視網膜下，一個月后，醫(yī)生觀察到RPE細胞在這位62歲患者的右眼開始功能重建?；颊呓邮苁中g前，右眼最佳矯正視力能看見手的晃動，術后能看見視力表上的。這是我國實施的第一例胚胎干細胞治療臨床試驗。
分別在北京同仁醫(yī)院與鄭州大學第一附屬醫(yī)院開展的兩個項目同為中科院動物所周琪院士主導參與，針對的是干性AMD，使用細胞為hESC-RPE。根據上的信息，這是一項開放標簽、非隨機的臨床試驗，將招募10名患者志愿者(年齡范圍55-80歲)，并給予注射一定劑量的hESC-RPE于視網膜下。整個項目預計在2020年底完成。