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干細胞臨床研究影響因素

經(jīng)過近十年在干細胞領(lǐng)域的實踐與探索，筆者認為客觀因素、人員因素和保障體系等三個方面是影響干細胞臨床研究進展的主要因素。

????經(jīng)研究分析，客觀因素主要包含干細胞前沿基礎(chǔ)研究亟待加強，干細胞研究機構(gòu)無法獲取高質(zhì)量、來源清晰、質(zhì)量可控的干細胞制劑，缺乏標準統(tǒng)一的多中心臨床研究以及缺少干細胞臨床研究規(guī)范、專家共識、指南或標準等指導(dǎo)性文件。

1）干細胞前沿基礎(chǔ)研究

干細胞作用機制尚待研究，關(guān)鍵科學問題尚待解決。關(guān)鍵科學問題包括干細胞多能性的維持和自我更新、干細胞的定向誘導(dǎo)分化、重編程與譜系重編程的機理與技術(shù)研究、誘導(dǎo)多能干細胞的理論與機制研究、干細胞的組織特異性與組織干細胞、干細胞與微環(huán)境的相互作用、基于干細胞的組織和器官功能重建等。

干細胞體內(nèi)作用機制尚待研究。一方面，干細胞進入體內(nèi)后的歸巢作用、免疫調(diào)節(jié)作用及抗炎作用等作用機制尚待研究；另一方面，細胞標記與示蹤研究明顯滯后于機體功能改善的觀察，已成為干細胞治療機制探討的瓶頸。

2）干細胞制劑特性

干細胞制劑本身極其復(fù)雜。一是細胞類型、來源、制備技術(shù)、適應(yīng)證等多樣；二是批次、代次、質(zhì)量控制技術(shù)、研究人員等不同；三是成分、安全性、有效性等較為復(fù)雜；四是生產(chǎn)制備、保存、運輸?shù)却嬖诓环€(wěn)定性。

臨床級干細胞生產(chǎn)困難。一是并非所有制備干細胞試劑都為GMP級、細胞治療級或臨床級；二是“三個批次”的細胞能否滿足藥品中的“三批次”理念；三是在干細胞制備過程中，條件要求極其嚴格。如供體背景需清晰，原輔料需具有GMP級別、細胞治療級別、三類醫(yī)療器械或自檢報告等，制備環(huán)境應(yīng)為GMP潔凈車間，制劑信息可追溯等要求。

綜上，臨床級干細胞制劑的復(fù)雜性及與規(guī)?；a(chǎn)相匹配的生產(chǎn)技術(shù)和先進工藝不足，缺乏相匹配的質(zhì)量檢驗標準體系，導(dǎo)致了干細胞機構(gòu)無法獲取高質(zhì)量、來源清晰、質(zhì)量可控的干細胞制劑。

3）干細胞臨床研究

單中心臨床研究的局限性。國內(nèi)干細胞臨床研究大多是單中心研究，研究規(guī)模小，參與受試者人數(shù)少，無法獲取干細胞治療疾病的大樣本數(shù)據(jù)，存在研究局限性，安全性與有效性研究結(jié)果可信度小、認可度低。

臨床研究指導(dǎo)性文件缺乏。目前只有一些行業(yè)認可的協(xié)會，出臺了干細胞制備、質(zhì)檢、存儲等相關(guān)規(guī)范性文件，且大多是概略式的，沒有涉及臨床研究。干細胞臨床研究方案沒有統(tǒng)一標準，大多研究方案設(shè)計也存在不足之處，共性問題主要是方案結(jié)構(gòu)不完整，如細胞特性考量部分不足、統(tǒng)計學運用有待完善、病例報告表設(shè)計不完整等。

因此，缺乏標準統(tǒng)一的多中心臨床研究以及干細胞臨床研究規(guī)范、專家共識、指南或標準等指導(dǎo)性文件已嚴重阻礙了干細胞臨床研究進展。

人員因素主要表現(xiàn)在干細胞臨床研究、管理等相關(guān)專業(yè)人才緊缺以及干細胞臨床研究醫(yī)師依從性低兩個方面。

1）干細胞臨床研究相關(guān)專業(yè)人才??

干細胞藥物較傳統(tǒng)化學藥物研發(fā)更為復(fù)雜，而了解、熟悉和掌握干細胞臨床研究的科研人員、研究醫(yī)師與護士、臨床稽查員、協(xié)調(diào)員、觀察員等多類別人才極其缺乏。

2）干細胞臨床研究醫(yī)師依從性低??

多數(shù)為研究醫(yī)師自身因素，具體包括干細胞臨床研究經(jīng)驗不足、相關(guān)資質(zhì)缺乏、對干細胞臨床研究的重要作用未給予足夠重視、責任感不強、積極性不高等。同時極少數(shù)研究醫(yī)師是被動完成任務(wù)，不按照研究方案開展研究，且隨意性大。

干細胞臨床研究保障體系主要體現(xiàn)在干細胞研究倫理管控機制不健全、干細胞臨床研究信息管理系統(tǒng)模塊不健全、缺乏風險防控機制、國家層面的實施細則尚待出臺等四個方面。

1）倫理管控。干細胞臨床研究的倫理管控尚待加強，部分干細胞臨床研究項目從項目倫理審查開始，到受試者入組與知情同意、受試者退出、研究的跟蹤審查、項目結(jié)束，沒有真正做到全流程倫理管控。

2）信息管理。缺乏多中心信息交互，而且單個研究機構(gòu)信息管理系統(tǒng)建設(shè)不健全，使用部門之間不能有效貫通，多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)沒有建設(shè)統(tǒng)一的臨床數(shù)據(jù)中心，部門之間的系統(tǒng)沒有對接，使得信息流脫節(jié)，也沒有實現(xiàn)從臨床開始，途經(jīng)制備、質(zhì)檢、質(zhì)控、存儲、最后又回到臨床。

3）風險防控。缺乏風險防控機制，研究者承擔絕大部分責任，沒有先行先試的保護措施，也降低了研究者的積極性。

4）監(jiān)管政策。國家層面的實施細則尚待出臺，《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》《干細胞制劑質(zhì)量控制及臨床前指導(dǎo)原則（試行）》等國家政策2015年出臺，啟動了干細胞臨床研究機構(gòu)和臨床研究項目備案工作，對干細胞臨床研究進行了有效監(jiān)管及專項整治，促進了干細胞臨床研究健康有序開展。但對于干細胞藥物研發(fā)、審評、審批等問題，亟需國家出臺一系列可行性的實施細則或管理條例等。

• 集中力量突破干細胞前沿基礎(chǔ)研究的關(guān)鍵機制。依托國家重大、重點專項計劃，聚焦干細胞前沿基礎(chǔ)研究的關(guān)鍵科學問題，跨學科、跨領(lǐng)域綜合集成研究，集中優(yōu)勢力量在關(guān)鍵科學問題的解決上實現(xiàn)突破。
• 加強干細胞臨床前大動物實驗研究。利用基于基因靶向編輯技術(shù)建立大動物（猴或豬）人類重大疾病模型進行干細胞臨床前評估，開展干細胞移植治療的安全性和有效性研究，開展細胞移植后在體內(nèi)存活、遷移、體內(nèi)分布和功能重建的評價，研究體內(nèi)微環(huán)境對移植細胞命運轉(zhuǎn)歸的影響以及干細胞治療中與宿主免疫系統(tǒng)相互作用等關(guān)鍵科學問題。

干細胞及轉(zhuǎn)化研究已成為生命科學及生物醫(yī)藥領(lǐng)域最前沿增長點，對重大慢性疾病治療的作用和優(yōu)勢日益凸顯，有望成為繼藥物、手術(shù)治療后的第三種疾病治療途徑，該領(lǐng)域研究孕育著重大的科學突破和巨大的產(chǎn)業(yè)變革機遇。

因此，應(yīng)積極搶占生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展制高點，全力推進干細胞臨床研究及轉(zhuǎn)化應(yīng)用，助力“健康中國2030”國家戰(zhàn)略，惠及民眾健康。