干細(xì)胞源性外泌體在四大損傷修復(fù)中作用的研究進(jìn)展

器官和組織發(fā)生損傷后，干細(xì)胞自身的增殖與分化在損傷修復(fù)中只發(fā)揮很少一部分作用，其修復(fù)作用主要是通過干細(xì)胞旁分泌功能發(fā)揮。外泌體是以胞吐方式分泌到細(xì)胞外的納米級(jí)囊泡，靶細(xì)胞吸收外泌體后其自身功能會(huì)受到調(diào)節(jié)。干細(xì)胞源性外泌體通過傳遞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和微小RNA(miRNA)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間的通訊。干細(xì)胞源性外泌體的靶向性和生物學(xué)特性是由其攜帶的miRNA水平?jīng)Q定的。外泌體到達(dá)靶細(xì)胞并發(fā)生融合后，通過降解后再表達(dá)來改變靶細(xì)胞的基因表達(dá)。此外，干細(xì)胞源性外泌體的RNA和蛋白質(zhì)還會(huì)通過細(xì)胞歸巢作用來限制損傷的發(fā)展。
干細(xì)胞源性外泌體在創(chuàng)面愈合、關(guān)節(jié)損傷、骨折愈合和心臟損傷中的作用機(jī)制作一綜述。
一、干細(xì)胞源性外泌體在創(chuàng)面愈合中的作用及相關(guān)機(jī)制
在損傷修復(fù)領(lǐng)域中，干細(xì)胞發(fā)揮了巨大作用，旁分泌或自分泌是干細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子的主要方式，而這些細(xì)胞因子可以影響修復(fù)細(xì)胞的增殖和遷移。
Rodriguez等研究結(jié)果表明：采用脂肪干細(xì)胞處理皮膚全層缺損，實(shí)驗(yàn)組的愈合率較對(duì)照組顯著增加，研究結(jié)果為干細(xì)胞修復(fù)皮膚缺損創(chuàng)面提供了新的視野。有研究證明，脂肪干細(xì)胞可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞的遷移與增殖，旁分泌是其主要作用方式；另外也有研究結(jié)果表明，干細(xì)胞源性外泌體在受損的血管和創(chuàng)面修復(fù)中，與其來源的母細(xì)胞有相似的功能。
Kang等實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，創(chuàng)面組織血管形成的過程中，缺氧誘導(dǎo)因子-l受llliR-3l含量的靶向調(diào)節(jié)，脂肪干細(xì)胞源性外泌體的11liR-3l可以顯著促進(jìn)受損創(chuàng)面周圍血管的形成。二、干細(xì)胞源性外泌體在關(guān)節(jié)損傷中的作用及相關(guān)機(jī)制
在損傷后的關(guān)節(jié)腔微環(huán)境中，可以代償性分泌干細(xì)胞源性外泌體，抑制炎性因子的產(chǎn)生，從而延緩炎癥進(jìn)程，保護(hù)受損的關(guān)節(jié)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，軟骨的發(fā)育與miR-140含量的變化緊密關(guān)聯(lián)，在骨性關(guān)節(jié)炎中,患者miR-140的表達(dá)顯著降低，受miR-140調(diào)控的啪基因呈現(xiàn)高表達(dá)。
Li等實(shí)驗(yàn)證明，干細(xì)胞源性外泌體可以通過調(diào)節(jié)miR-146a／b的含量來減少炎性因子的表達(dá)，治療骨性關(guān)節(jié)炎。

干細(xì)胞源性外泌體主要通過傳遞mRNA、miRNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等來實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間的通訊，進(jìn)而改變靶細(xì)胞的生物學(xué)特性。
zhang等研究結(jié)果表明，抗cD3活化的T細(xì)胞可以攝取類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血液提取的外泌體，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎源性外泌體與正常細(xì)胞外泌體通過信號(hào)傳遞，激活核因子KB和絲氨酸／蘇氨酸激酶信號(hào)通路來抑制細(xì)胞凋亡。干細(xì)胞源性外泌體在關(guān)節(jié)炎中作用機(jī)制的研究對(duì)于治療關(guān)節(jié)炎具有重要的作用。
三、干細(xì)胞源性外泌體在骨折愈合中的作用及相關(guān)機(jī)制
Hao等研究結(jié)果證明，干細(xì)胞源性外泌體通過攜帶選擇性生物活性物質(zhì)，促進(jìn)損傷部位新生血管的形成，同時(shí)促成多能干細(xì)胞向成骨分化，增加基質(zhì)礦化與無機(jī)鹽沉積，縮短骨折后愈合時(shí)間。
有研究表明，骨折愈合過程中，miRNA可以在骨細(xì)胞間與干細(xì)胞間傳遞遺傳物質(zhì)，實(shí)現(xiàn)骨折修復(fù)重建的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，從而縮短骨折愈合周期。

干細(xì)胞源性外泌體miRNA具有激活靶細(xì)胞、促進(jìn)血管形成和成骨分化的作用。
Furuta等研究結(jié)果表明，高表達(dá)狀態(tài)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的miR。4332和miR-21可以明顯縮短骨折愈合時(shí)間，通過對(duì)調(diào)控骨骼肌細(xì)胞外泌體的成分實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，調(diào)控成分對(duì)骨骼肌干細(xì)胞和微環(huán)境的功能改善都有積極作用。
四、干細(xì)胞源性外泌體在心臟損傷中的作用及相關(guān)機(jī)制
通過心肌損傷模型實(shí)驗(yàn)表明，干細(xì)胞移植后旁分泌途徑為主要作用方式，干細(xì)胞源性外泌體通過抗凋亡和抗纖維化，加速受損心肌血管生成，來實(shí)現(xiàn)受損心肌細(xì)胞盡快恢復(fù)。心臟損傷過程中，血肌鈣蛋白增高是確診的重要生物標(biāo)志物之一。
有實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，干細(xì)胞源性外泌體通過對(duì)哺乳動(dòng)物的自噬相關(guān)蛋白和雷帕霉素靶蛋白水平調(diào)節(jié)來降低自噬作用。

心臟纖維母細(xì)胞源性外泌體在氧化應(yīng)激條件下可以保護(hù)受損心肌，其機(jī)制可能是通過蛋白激酶C信號(hào)通路來調(diào)控心肌細(xì)胞線粒體ATP敏感的離子通道，從而增加受損心肌細(xì)胞的存活率。

五、總結(jié)與展望
隨著研究的不斷進(jìn)展，干細(xì)胞源性外泌體在細(xì)胞之間通訊的機(jī)制逐漸浮出水面，干細(xì)胞源性外泌體在創(chuàng)面愈合、關(guān)節(jié)損傷、骨折修復(fù)以及心臟損傷修復(fù)中發(fā)揮了積極的作用。
21世紀(jì)醫(yī)學(xué)革命的宗旨是尋找藥物以外的治療。
如果說20世紀(jì)是藥物治療的時(shí)代，那么21世紀(jì)將是細(xì)胞治療的時(shí)代。
細(xì)胞治療時(shí)代的開始
神奇的“萬能細(xì)胞”—干細(xì)胞
人類自誕生以來，就和疾病展開了艱苦卓絕的抗?fàn)?，然而傳統(tǒng)醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)遇到瓶頸。隨著近年來細(xì)胞治療技術(shù)的逐步成熟，人類重新看到了曙光。
人體有超過200種，數(shù)量共計(jì)上萬億的細(xì)胞，而干細(xì)胞則是這些細(xì)胞的種子細(xì)胞，是形成人體器官和組織的特殊細(xì)胞源。干細(xì)胞的兩大特征“自我復(fù)制”和“定向分化”，使其具有解決一系列醫(yī)療難題的潛力，重新激發(fā)了人類對(duì)恒久生命的渴望…….