-從人類身上分離出來的自然產(chǎn)生的干細胞已經(jīng)用于治療幾十年了。這主要涉及到原代細胞的移植，如造血干細胞（HSC）和間充質干細胞（MSC），以及最近的多能干細胞（PSC）衍生物的移植。

 

而 細胞工程技術的出現(xiàn)引領了 新一代基于干細胞的療法，極大地擴展了其治療用途。這些下一代干細胞被用作 遞送系統(tǒng)，用于改善藥物和溶瘤病毒對頑固性腫瘤的輸送，并且還被工程化為具有血管生成，神經(jīng)營養(yǎng)和抗炎分子，以加速受損或患病組織的修復。此外， 基因治療和基因編輯技術正在被用于制造干細胞衍生物，其功能、特異性和反應性都比天然細胞更好。

總的來說，依附于基因與細胞改造的新一代干細胞治療技術，目前主要被應用于兩大領域， 藥物的運輸與 細胞治療。

 

干細胞具有天然的腫瘤遷徙特性，也就是在輸入體內后會自發(fā)的向腫瘤組織靠攏，因此在干細胞中包裝抗癌藥可以使這些藥物更易于進入腫瘤和/或轉移灶，同時降低全身毒性。

目前，神經(jīng)干細胞（NSCs）與間充質干細胞（MSCs）已經(jīng)被廣泛地應用于抗腫瘤藥物的傳遞研究中，因為它們相對而言不具有免疫原性，并且會響應腫瘤分泌的趨化因子，血管生成因子和/或炎癥信號而向腫瘤遷移。其中最有前途的方法是利用干細胞裝載前藥轉化酶、細胞凋亡誘導因子基因或溶瘤病毒（OVs），這些方法均已通過臨床測試。

下一代 干細胞本身也可以作為治療劑，在免疫腫瘤學、組織修復和遺傳疾病等多種應用中發(fā)揮作用。在免疫腫瘤學中，下一代造血干細胞(HSC)可以通過其多譜系移植能力提供長期的抗原特異性免疫，而下一代多能干細胞（PSC）的分化則可能提供“ 現(xiàn)貨型”抗原特異性免疫療法。

為了用于組織修復，對干細胞進行了改造以使其過表達神經(jīng)營養(yǎng)因子，抗炎性細胞因子或血管生成因子，從而促因損傷或疾病而受損的組織的愈合或恢復。最后，為了治療遺傳性疾病，下一代干細胞被用于提供長期的酶替代，以糾正或消除致病突變的影響。因此，在確保安全性的同時，提供長期持續(xù)性治療的工程方法對取得足夠的治療益處是必要的。

使用TCR或CAR的工程T細胞進行過繼細胞療法已經(jīng)探索了數(shù)十年。在血液腫瘤中取得的的顯著臨床效果使美國FDA批準了兩種靶向CD19的CAR-T細胞療法，Kymriah（Novartis）和Yescarta（吉利德/Kite Pharma），用于治療B細胞急性淋巴細胞白血病和復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤。目前還正在開發(fā)更多工程化T細胞療法以針對多種癌癥，同時也在HIV等領域進行探索。

在眾多開發(fā)方向中，也有興趣在于在干細胞（包括HSC，MSC和PSC）領域中應用TCR和CAR技術，以期延長抗原特異性免疫應答的時間，擴大其應用范圍，以及產(chǎn)生現(xiàn)成的抗原特異性細胞療法。

 

基因治療旨在為具有致病性遺傳突變的患者提供糾正性、功能性基因替代。將基因治療應用于HSC是目前臨床研究的熱點領域，可作為遺傳性血液病、原發(fā)性免疫缺陷等的治療選擇。

例如，2016年5月，EMA批準了葛蘭素史克（GSK）公司的離體HSC基因療法Strimvelis上市，用于治療腺苷酸脫氫酶（ADA）缺失導致的嚴重聯(lián)合免疫缺陷（SCID）(GSK于2018年將其出售給Orchard Therapeutics公司，現(xiàn)在由Orchard Therapeutics出售)。此外，2019年6月，EMA還批準了藍鳥生物的離體HSC基因療法Zyntelgo上市，用于治療12歲及以上的非β0/β0基因型輸血依賴性β-地中海貧血(TDT)患者，在今年1月中旬，這款基因療法在德國正式推出上市，進行商用。

其他基于HSC的基因治療產(chǎn)品正在臨床試驗中。例如，近期發(fā)表的一項關于成功慢病毒遞送的HSC基因療法治療Fanconi貧血患者的臨床研究和自體HSC基因療法用于治療HIV相關淋巴瘤患者的臨床研究（I期試驗NCT02797470）正在進行中。除了HSC外，利用干細胞的基因療法也正在探索用于治療其他遺傳性疾病。

干細胞的體外基因編輯可以針對內源性基因位點，以覆蓋或糾正基因突變?；蚓庉嬤€可以用于破壞特定位點的基因表達，以改善體內功能，或在其他情況下，改善患者體內細胞的持久性。到目前為止，在各種臨床前實例中，已通過基因編輯實現(xiàn)了對誘導多能干細胞（iPSC）中致病突變的校正，而對HSC的基因編輯已進入臨床試驗階段。

 

在過去的50-60年中，干細胞領域發(fā)生了巨大的變化，一些已經(jīng)獲批上市應用于臨床。作為一類保有有增殖分化功能的細胞，干細胞有著其獨特的治療優(yōu)勢，同時，如果要進入臨床使用，每種類型的干細胞也都有自身的一系列挑戰(zhàn)需要克服。例如基于HSC的療法的HLA匹配所需的時間和精力，關于獲取胎兒組織來源干細胞的倫理困境，以及過去的MSC和心臟干細胞臨床試驗失敗或基于PSC療法的致瘤風險等。

通過使用工程技術方法有望克服其中一些挑戰(zhàn)，這些方法可提高其特異性和功效或將應用范圍擴大到新的治療領域。目前，干細胞治療技術仍在不斷前進并快速發(fā)展著，有望給更多患者帶來治療的可能。