● ● ●日前，一篇發(fā)表在國際雜志Cell上題為“The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies ”的綜述文章中。本綜述將論述免疫細(xì)胞治療在癌癥，傳染病和自身免疫疾病的當(dāng)前狀況，并討論細(xì)胞工程技術(shù)方面的進(jìn)展，從而克服障礙。
1 免疫細(xì)胞療法概述
細(xì)胞療法代表了藥物開發(fā)的一種全新范式，其中，免疫細(xì)胞療法是最先進(jìn)的療法之一，已經(jīng)證明對(duì)癌癥和傳染病有效。基礎(chǔ)免疫學(xué)，基因工程，基因編輯和合成生物學(xué)的不斷發(fā)展，增強(qiáng)了免疫細(xì)胞療法的復(fù)雜性，提高了效力和安全性，并拓寬了其治療疾病的潛力。
研究人員對(duì)免疫細(xì)胞療法的開發(fā)產(chǎn)生了極大的興趣，其中T細(xì)胞療法被認(rèn)為是該類療法中最先進(jìn)的。TIL和TCR-T細(xì)胞在某些實(shí)體瘤中的表現(xiàn)讓人興奮，而且CAR-T細(xì)胞在治療對(duì)B細(xì)胞惡性腫瘤中也展現(xiàn)出了巨大潛力，CTL也能夠治療慢性感染。
免疫細(xì)胞療法治療人類疾病
免疫細(xì)胞療法的適用范圍逐步擴(kuò)大，包括癌癥，感染，同種異體移植和自身免疫。CAR-T或NK細(xì)胞，工程改造的TCR和TIL療法已經(jīng)并且正在繼續(xù)在血液和實(shí)體瘤中進(jìn)行測(cè)試。正在開發(fā)Treg，CAR-Treg和CAAR-T細(xì)胞，以治療各種自身免疫性疾病并防止移植組織的排斥。
免疫細(xì)胞療法
非工程免疫細(xì)胞療法，包括從患者外周血分離的Treg 擴(kuò)增后并回輸治療自身免疫性疾病或GVHD等。從腫瘤（通常是黑色素瘤患者）中分離出腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL），并擴(kuò)增回輸體內(nèi)治療疾病。將病毒特異的CTL復(fù)蘇，擴(kuò)增重新輸入HLA配型后的患者體內(nèi)，以治療慢性感染。
工程免疫細(xì)胞療法，通過自體血液，分離T細(xì)胞并使用病毒或非病毒方法進(jìn)行轉(zhuǎn)基因，構(gòu)建可以產(chǎn)生工程免疫細(xì)胞療法。工程T細(xì)胞的實(shí)例包括：1）TCR-T細(xì)胞；2）CAR-T細(xì)胞或CAR-NK；3）CAAR-T；4）CAR-Treg。
2 TIL細(xì)胞療法與CTL細(xì)胞療法
二十世紀(jì)八九十年，通過輸注經(jīng)體外擴(kuò)增的TIL細(xì)胞，外加IL-2，能夠使得轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者緩解，具有開創(chuàng)性的意義。
盡管TIL療法在總體臨床效應(yīng)非常有限，一部分是因?yàn)閺姆呛谏亓龌颊唧w內(nèi)產(chǎn)生的生物活性的TIL不充足。但在個(gè)別轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌或乳腺癌治療中，通過輸注TIL后，效果令人驚喜。
20世紀(jì)90年代，研究者觀察到，接受異體造血干細(xì)胞移植后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者在輸注來自供體的 T 細(xì)胞后，疾病會(huì)得到緩解。在患有嚴(yán)重免疫抑制的患者中，異體CTL會(huì)誘發(fā)機(jī)體對(duì)EB病毒感染及相關(guān)淋巴瘤產(chǎn)生反應(yīng)，盡管MHC匹配過。
CTL已經(jīng)可以用來治療多種病毒感染了。研究人員利用病毒特異性的CTL 來治療病毒相關(guān)癌癥前景一片光明，比如EBV、乙肝病毒和其它病毒感染等。
由于病毒相關(guān)癌癥患者仍會(huì)排異異體細(xì)胞，研究人員還要關(guān)注，采用過繼性轉(zhuǎn)移的異體病毒特異性CTL 或TCR-T細(xì)胞 。
3 工程免疫細(xì)胞療法開發(fā)
增強(qiáng)過繼性T細(xì)胞療法的工程策略
目前，增強(qiáng)T細(xì)胞療法的效力有兩種方法：增強(qiáng)特異性和增加安全性。
- 開發(fā)自殺開關(guān)，AND門控和適配器CAR平臺(tái)以減輕CAR介導(dǎo)的毒性。c-Jun的異位表達(dá)或NR4a因子的基因缺失使CAR T細(xì)胞具有精疲力竭性，可能會(huì)改善實(shí)體瘤的療效并增強(qiáng)持久性。
- 開發(fā)CAR-T細(xì)胞，使其分泌特定的因子以增強(qiáng)擴(kuò)增或持久性（例如，IL-7，IL-12，IL-15或IL-21），減少對(duì)淋巴結(jié)清掃方案的需要，抵抗抑制性腫瘤微環(huán)境（例如，IL-18的分泌，截短的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β[TGF-β]受體的表達(dá)），或充當(dāng)腫瘤特異性的藥物遞送載體（例如，抗PD-1的局部分泌）。
近期，研究者通過CAR-T細(xì)胞來治療自身免疫性疾病，開發(fā)出了嵌合自體抗體受體（CAARs）。CAARs類似于典型的CARs，不同之處在于其胞外抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域能靶向作用自我反應(yīng)性B細(xì)胞的受體。
研究人員利用尋常型天皰瘡小鼠模型進(jìn)行研究，其自我反應(yīng)性B細(xì)胞能靶向作用介導(dǎo)皮膚損傷的天皰瘡橋粒芯蛋白（Dsg3），攜帶Dsg3胞外結(jié)構(gòu)域且能表達(dá)CAAR-T細(xì)胞靶向作用致病性B細(xì)胞，從而達(dá)到治愈疾病的目的。
結(jié)果表明，CAR-T細(xì)胞能夠用于治療B細(xì)胞所介導(dǎo)的自身免疫性疾病，比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡等。
4 文末小結(jié)
免疫細(xì)胞療法是一類快速發(fā)展的治療方法，已經(jīng)在某些B細(xì)胞惡性腫瘤中顯示出驚人的效果，并且在未來幾年內(nèi)，在癌癥和其他疾病的治療方面具有越來越重要的地位。
FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法在治療B細(xì)胞惡性腫瘤方面已經(jīng)取得了顯著的進(jìn)展，但治療實(shí)體瘤或許還會(huì)面臨一些挑戰(zhàn)。