急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是新冠肺炎重癥患者的臨床表現(xiàn)之一，這也是呼吸機(jī)目前在全球供不應(yīng)求的原因。然而“呼吸機(jī)”只能“治標(biāo)”，目前尚缺乏有效“治本”的手段。干細(xì)胞療法作為一種新興醫(yī)療技術(shù)，有望成為對(duì)新冠肺炎引發(fā)的呼吸窘迫綜合征“治本”的方法。小贏今天就帶您了解一下這個(gè)新方法的應(yīng)用前景。
世衛(wèi)組織（WHO）發(fā)布的《新冠肺炎臨床管理指南》中指出：急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是新冠肺炎重癥患者的臨床表現(xiàn)之一［1］。目前，在尚無(wú)明確的新冠肺炎特效藥的情況下，有效緩解ARDS的臨床癥狀是實(shí)現(xiàn)對(duì)重癥患者科學(xué)精準(zhǔn)救治的重要手段。
免疫系統(tǒng)是身體的防線(xiàn)，通常病毒感染都會(huì)在免疫系統(tǒng)的防御工事中鎩羽而歸。然而，當(dāng)病毒突破防線(xiàn)后，免疫系統(tǒng)會(huì)發(fā)動(dòng)更大的反擊，甚至能被激活到極限以至失去控制。這時(shí)，包括TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、INF-β在內(nèi)的細(xì)胞因子將大量的出現(xiàn)在血液中，引起極為強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，以殺死被病毒感染的細(xì)胞，醫(yī)學(xué)上將此現(xiàn)象形象的稱(chēng)之為“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。
通俗的看，這是一種“殺敵一萬(wàn)，自損八千”的作戰(zhàn)方式。具體到新冠病毒感染的重點(diǎn)組織—肺部，如果病毒感染嚴(yán)重，免疫系統(tǒng)可能被過(guò)度激活，產(chǎn)生的細(xì)胞因子風(fēng)暴會(huì)引發(fā)肺部強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。除了感染了病毒的肺組織細(xì)胞，未被感染的正常的肺組織也會(huì)在大量細(xì)胞因子引起的炎癥反應(yīng)中死亡，肺組織正常的換氣功能將受到極大的削弱，從而引發(fā)ARDS。ARDS會(huì)引發(fā)多種并發(fā)癥，甚至?xí)蚝粑ソ邔?dǎo)致死亡。
今天，我們探討用干細(xì)胞療法治療ARDS可行性。主要是采用間充質(zhì)干細(xì)胞，它的免疫源性低，使用時(shí)不需配型；來(lái)源廣泛，從骨髓、脂肪、臍帶、胎盤(pán)等多種組織中都能獲得。它主要具有以下兩種功能：
-
1.調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，抑制過(guò)度激活的免疫系統(tǒng)，降低組織細(xì)胞的損傷。
-
2.分泌營(yíng)養(yǎng)因子，降低炎癥反應(yīng)或感染引起的細(xì)胞的死亡。
目前，已上市的間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品，主要應(yīng)用于：抑制免疫系統(tǒng)過(guò)度激活引發(fā)的移植物抗宿主病或自身免疫病。
干細(xì)胞療法專(zhuān)利技術(shù)梳理，為戰(zhàn)“疫”助力
全球絕大多數(shù)的生物醫(yī)藥相關(guān)的科研成果均以專(zhuān)利文獻(xiàn)的形式首發(fā)。因此可以通過(guò)對(duì)專(zhuān)利信息的分析，進(jìn)一步探討干細(xì)胞療法對(duì)于新冠肺炎重癥患者的治療可能性。?
干細(xì)胞療法治療ARDS以及其他肺部疾病相關(guān)專(zhuān)利申請(qǐng)趨勢(shì)圖
經(jīng)過(guò)小贏在專(zhuān)利文獻(xiàn)庫(kù)中鉆研發(fā)現(xiàn)：最早提出用干細(xì)胞療法治療肺部疾病的專(zhuān)利申請(qǐng)的申請(qǐng)日是2000年，在中國(guó)則是到2005年才出現(xiàn)相關(guān)專(zhuān)利申請(qǐng)。隨著干細(xì)胞技術(shù)的不斷發(fā)展，國(guó)內(nèi)外相關(guān)專(zhuān)利申請(qǐng)量一直呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)。2017年后我國(guó)連續(xù)出臺(tái)了多項(xiàng)引導(dǎo)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展的鼓勵(lì)政策，在此推動(dòng)之下，國(guó)內(nèi)干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展進(jìn)入加速期，專(zhuān)利申請(qǐng)量也呈現(xiàn)趕超國(guó)外的趨勢(shì)。
進(jìn)一步地，通過(guò)對(duì)近年來(lái)專(zhuān)利申請(qǐng)文獻(xiàn)的分析梳理，小贏發(fā)現(xiàn)：干細(xì)胞療法在修復(fù)肺損傷和治療ARDS，都是圍繞間充質(zhì)干細(xì)胞的兩大功能展開(kāi)的，即降低免疫炎癥反應(yīng)和降低損傷細(xì)胞死亡。針對(duì)小贏認(rèn)為有代表性的專(zhuān)利技術(shù)，具體分析如下：
在美國(guó)上市的Athersys公司研發(fā)的干細(xì)胞產(chǎn)品MultiStem?，其原始專(zhuān)利申請(qǐng)WO2007056578A1中指出該產(chǎn)品對(duì)多種炎性疾病具有治療潛力。該產(chǎn)品是目前唯一獲得美國(guó)FDA快速通道指定的ARDS的療法產(chǎn)品，因此被認(rèn)為與新冠肺炎的治療高度相關(guān)。該產(chǎn)品的適應(yīng)癥還包括中風(fēng)和創(chuàng)傷性損傷等疾病。
類(lèi)似的產(chǎn)品還有美國(guó)Osiris公司的干細(xì)胞產(chǎn)品Prochymal?，其原始專(zhuān)利申請(qǐng)US20050239897A1中公開(kāi)了其在治療肺纖維化疾病的有益效果。
美國(guó)Anthrogenesis公司的WO2010060031A1專(zhuān)利申請(qǐng)采用胎盤(pán)來(lái)源的干細(xì)胞用于包括ARDS在內(nèi)的多種肺組織疾病的治療。
美國(guó)印第安納大學(xué)的WO2010123942A1的專(zhuān)利申請(qǐng)，公開(kāi)了來(lái)源于脂肪的間充質(zhì)干細(xì)胞用于肺損傷疾病的治療，且其分泌到細(xì)胞外的因子可能具有促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞（肺組織中負(fù)責(zé)氣體交換的細(xì)胞）存活的作用。
除了上述與干細(xì)胞治療肺部炎癥直接相關(guān)的專(zhuān)利申請(qǐng)外，其周邊的專(zhuān)利申請(qǐng)中所公開(kāi)的新技術(shù)也值得關(guān)注。這包括：
-
1.利用干細(xì)胞合成/分泌的多種營(yíng)養(yǎng)因子，治療肺損傷。
-
2. 特定表型或基因修飾干細(xì)胞治療肺疾病。
-
3.將干細(xì)胞直接遞送到肺部的設(shè)備。
小贏總結(jié)了干細(xì)胞療法用于修復(fù)肺部損傷及治療ARDS的代表性專(zhuān)利申請(qǐng)列入下表：
由此可見(jiàn)，干細(xì)胞療法在肺損傷修復(fù)以及ARDS治療方面具有很大潛力。這些專(zhuān)利的開(kāi)發(fā)必將為干細(xì)胞療法應(yīng)用于治療危重型新冠肺炎，遏制重癥患者的病情進(jìn)展、降低患者的死亡率提供技術(shù)支持。
從疫情爆發(fā)到現(xiàn)在，間充質(zhì)干細(xì)胞因其獨(dú)有的治療效果成為各方關(guān)注的焦點(diǎn)，抗疫專(zhuān)家們?cè)诟鞣N場(chǎng)合發(fā)聲推進(jìn)干細(xì)胞療法，國(guó)內(nèi)數(shù)家醫(yī)療機(jī)構(gòu)紛紛啟動(dòng)了干細(xì)胞治療新冠肺炎的相關(guān)研究，全國(guó)先后有22家醫(yī)療機(jī)構(gòu)按照《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》要求在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心提交了23項(xiàng)干細(xì)胞治療新冠肺炎臨床研究備案申請(qǐng)。截止到目前為止，根據(jù)ClinicalTrials.gov網(wǎng)站檢索結(jié)果顯示，有22項(xiàng)涉及干細(xì)胞療法治療新冠病毒的臨床研究項(xiàng)目，其中12項(xiàng)為中國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)提交的申請(qǐng)。
干細(xì)胞療法治療新冠肺炎的進(jìn)展時(shí)間軸
以上報(bào)道的發(fā)布以及數(shù)個(gè)臨床研究項(xiàng)目的立項(xiàng)已經(jīng)釋放了明確的信號(hào)，我國(guó)對(duì)干細(xì)胞療法用于新冠肺炎的治療充滿(mǎn)了期待，并著重開(kāi)展干細(xì)胞療法在重癥救治方面的臨床研究。從我國(guó)目前公布的臨床研究數(shù)據(jù)可以看出，干細(xì)胞療法可以有效降低新冠病毒在患者體內(nèi)引發(fā)的劇烈炎癥反應(yīng)，減少肺損傷、改善肺功能，對(duì)肺部進(jìn)行保護(hù)和修復(fù)，對(duì)減輕患者的肺纖維化具有積極作用。同時(shí)，干細(xì)胞療法對(duì)于防止肺纖維化、改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)［2］。
雖然目前僅有少數(shù)重癥與重癥患者的臨床案例，但隨著相關(guān)研究的廣泛開(kāi)展以及研究成果的不斷發(fā)表，讓我們更有理由期待干細(xì)胞療法將為新冠肺炎重癥患者的治療方案提供新的支持。
本文作者：
審協(xié)北京中心醫(yī)藥部 陳瑩、韓津
參考文獻(xiàn)：
[1]WHO，《Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected–Interim guidance》，13 March 2020.
[2].Leng, Z. et al, Transplantation of ACE2- Mesenchymal Stem Cells Improves the Outcome of Patients with COVID-19 Pneumonia, Aging and disease. 2020, 11(2):216-228.
