視網(wǎng)膜黃斑變性
年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)，顧名思義，就是一種與年齡相關(guān)的致盲性眼病。這是老年人失明的最主要原因之一，它是由視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE細(xì)胞)受損和視網(wǎng)膜退行性變引起的一種不可逆性視力下降或喪失的疾病。它發(fā)病的部位是在眼底一個(gè)特別重要的結(jié)構(gòu)――黃斑。我們每個(gè)人的眼底都具有一個(gè)正常結(jié)構(gòu)，位于眼底的正中央，叫做黃斑。為什么叫黃斑區(qū)呢?因?yàn)檫@個(gè)區(qū)域里面含有很多葉黃素，葉黃素是黃色的，使得這個(gè)區(qū)域的顏色稍微有點(diǎn)發(fā)黃，尤其在病理上看，所以稱作黃斑。黃斑中心區(qū)直徑大約有500微米，是人體最重要的一個(gè)視覺(jué)功能部分。
黃斑變性恰恰就是黃斑區(qū)中心或附近發(fā)生病變。會(huì)出現(xiàn)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管、玻璃膜、色素上皮退行性改變等病理性改變，主要指的是出血、滲出、水腫、瘢痕等。許多患者早期就會(huì)出現(xiàn)明顯的癥狀，覺(jué)得看東西不清楚，發(fā)生了扭曲變形。有的患者感到中心視力明顯下降，視野的中央部分總是模模糊糊的，像是有什么東西擋住了似的(如下圖)。喜歡看書(shū)讀報(bào)或者看電視的中老年人，想看到的那個(gè)字或者畫(huà)面恰好看不到了，視野的中間出現(xiàn)了黑影遮擋，這個(gè)黑影跟出血、水腫面積有關(guān)系，如果面積很小，黑影的范圍就小，如果出血的范圍很大，或者水腫，瘢痕范圍很大，最終就會(huì)導(dǎo)致失明。
隨著我國(guó)人口趨于老齡化，年齡相關(guān)性黃斑變性的患病率和絕對(duì)人數(shù)逐年增加，逐漸成為了重要的致盲性眼病之一。從主要癥狀來(lái)看，臨床上主要分為萎縮型(干性)和滲出型(濕性)兩種類型，其中以干性AMD為主，占比在85%以上。
走向光明還是永墮黑暗
2017年3月份，兩篇關(guān)于干細(xì)胞治療黃斑變性的文章同時(shí)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，結(jié)果是喜憂摻半。
第一篇研究是由來(lái)自日本理化研究所(RIKEN)的高橋雅代(Masayo Takahashi)和山中伸彌共同署名，研究首次證明iPSCs在人體內(nèi)使用是安全的，這是世界上第一例iPS細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)。研究人員用一位女性患者的皮膚細(xì)胞重編程得到了iPSC，再將iPSC誘導(dǎo)分化出為RPE細(xì)胞，進(jìn)而將細(xì)胞制備成了一個(gè)×3.0 mm的薄片。2014年9月研究人員將細(xì)胞片移植給了患者。術(shù)后三個(gè)月，研究人員在患者右眼中發(fā)現(xiàn)了大量有功能的RPE細(xì)胞，直到2016年12月，接受了移植的右眼情況穩(wěn)定。盡管患者右眼的矯正視力并沒(méi)有明顯的改善，但是也沒(méi)有出現(xiàn)排斥和癌變，更沒(méi)有再接受過(guò)其他治療。初步證明了iPSC移植手術(shù)的安全性。
故事到這里，還沒(méi)算完。就在2018年1月16日研究者宣布，一名近70歲的眼疾患者于2017年移植了異體誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS細(xì)胞)所培育的視網(wǎng)膜細(xì)胞后，出現(xiàn)了視網(wǎng)膜水腫。這是有關(guān)臨床研究開(kāi)展后首次出現(xiàn)并發(fā)癥。雖無(wú)需緊急治療，但也改善無(wú)望，他們已為這名患者實(shí)施了視網(wǎng)膜前膜剝除手術(shù)。
在地球的另一邊，美國(guó)的一個(gè)臨床研究中，患者卻發(fā)生了嚴(yán)重的副作用。這三名患者接受了位于美國(guó)佛羅里達(dá)州的US Stem Cell公司的干細(xì)胞治療(NCT02024269，已經(jīng)撤回)。實(shí)驗(yàn)室的研究人員并沒(méi)有使用胚胎干細(xì)胞或iPSC分化的RPE細(xì)胞，而是使用來(lái)自患者自身的脂肪干細(xì)胞(ADSC)，并且與她們自身的富血小板血漿(Platelet Rich Plasma，PRP)混合，分別注射到兩只眼球的玻璃體腔內(nèi)。注意!這里還是雙眼。一般而言，其他臨床試驗(yàn)為了安全起見(jiàn)和對(duì)照，只對(duì)一只眼睛實(shí)施手術(shù)。很不幸，手術(shù)后一周時(shí)間內(nèi)三名患者出現(xiàn)了嚴(yán)重并發(fā)癥。在一年隨訪期內(nèi)，一名患者的視網(wǎng)膜逐漸萎縮并最終永久性失明，另外兩名患者的病情也迅速惡化。這種沒(méi)有經(jīng)過(guò)前期大量安全性研究、沒(méi)有經(jīng)過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的治療方法，引發(fā)這樣的惡果也并不意外。
有意思的是，哈佛醫(yī)學(xué)院的干細(xì)胞研究大牛GeorgeDaley將高橋的研究成果稱為“一個(gè)里程碑式的研究”，而將US Stem Cell的事件比喻為“假藥販子”。美國(guó)有幾百個(gè)診所在開(kāi)展干細(xì)胞治療，治療失敗案例層出不窮，這也是FDA開(kāi)始嚴(yán)查這類診所的原因。在中國(guó)何嘗又不是這樣呢?干細(xì)胞治療步履艱辛。而有些業(yè)內(nèi)媒體宣傳，干細(xì)胞幾乎無(wú)所不能，天天都有大突破，實(shí)在令人堪憂。
中國(guó)的步伐
在國(guó)內(nèi)，周琪院士主導(dǎo)參與的“人胚胎干細(xì)胞來(lái)源的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞治療干性年齡相關(guān)性黃斑變性”項(xiàng)目的啟動(dòng)儀式已經(jīng)于2017年4月11日在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院舉行。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院開(kāi)展臨床研究，中科院動(dòng)物所周琪院士團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)參與。
據(jù)調(diào)研統(tǒng)計(jì)，目前全球在研的干細(xì)胞治療AMD項(xiàng)目使用了造血干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞等干細(xì)胞。網(wǎng)站有登記的臨床項(xiàng)目有52項(xiàng)，美國(guó)占到了30項(xiàng)，中國(guó)有3項(xiàng)。分別是北京同仁醫(yī)院，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院和第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院。
圖:網(wǎng)站可查的開(kāi)展干細(xì)胞治療MD的臨床研究項(xiàng)目
其中，第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院項(xiàng)目是由陰正勤教授主導(dǎo)參與，采用hESC-RPE治療視網(wǎng)膜黃斑變性(MD)，招募年齡為18-75歲。據(jù)報(bào)道，在2015年8月，陰正勤教授成功對(duì)一名出血性雙眼老年性黃斑變性患者，將胚胎干細(xì)胞來(lái)源的RPE細(xì)胞移植到患者視網(wǎng)膜下，一個(gè)月后，醫(yī)生觀察到RPE細(xì)胞在這位62歲患者的右眼開(kāi)始功能重建?；颊呓邮苁中g(shù)前，右眼最佳矯正視力能看見(jiàn)手的晃動(dòng)，術(shù)后能看見(jiàn)視力表上的。這是我國(guó)實(shí)施的第一例胚胎干細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)。
分別在北京同仁醫(yī)院與鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院開(kāi)展的兩個(gè)項(xiàng)目同為中科院動(dòng)物所周琪院士主導(dǎo)參與，針對(duì)的是干性AMD，使用細(xì)胞為hESC-RPE。根據(jù)上的信息，這是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、非隨機(jī)的臨床試驗(yàn)，將招募10名患者志愿者(年齡范圍55-80歲)，并給予注射一定劑量的hESC-RPE于視網(wǎng)膜下。整個(gè)項(xiàng)目預(yù)計(jì)在2020年底完成。