記憶印記（Engram）
記憶印記，是記憶形成時(shí)在大腦里烙下的痕跡，這些痕跡通常被認(rèn)為存貯在一群神經(jīng)元之間的突觸連接里。這群神經(jīng)元被稱為印記神經(jīng)元。
當(dāng)我們回想起某一記憶時(shí)，屬于該記憶的印記神經(jīng)元會被激活。如果印記神經(jīng)元群無法被激活，記憶提取就會失敗。
對于強(qiáng)記憶，印記神經(jīng)元群之間的突觸連接非常強(qiáng)，只需激活其中少數(shù)神經(jīng)元，就會引發(fā)整個(gè)印記神經(jīng)元群體的放電，記憶很容易被提起。而對于弱記憶，或者遺忘的記憶，印記神經(jīng)元群之間的突觸連接則很弱，不容易被同時(shí)激活，記憶也就殘缺不全，模糊不清，很難被再次喚醒。
因此，印記神經(jīng)元之間突觸連接強(qiáng)度就決定了記憶是否被遺忘。順其自然的情況下，印記神經(jīng)元之間的突觸連接會變?nèi)?、消失?/p>
例如，在成年小鼠的海馬體齒狀回里，新的神經(jīng)元依然源源不斷地在生成。這些新生成的神經(jīng)元會整合到海馬原本的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)里，競爭性地替換海馬神經(jīng)元上原來的突觸連接。而被替換的突觸連接里存儲著的舊記憶，在這一過程中，也被遺忘掉了。
在廣袤的大腦皮層，并沒有源源不斷的新生神經(jīng)元來重構(gòu)舊神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，那里只有成熟的神經(jīng)元。但即便如此，生命體不間斷的學(xué)習(xí)，以及新鮮經(jīng)驗(yàn)的獲取，也會不知疲倦地重構(gòu)成熟神經(jīng)元之間的突觸連接，遺忘也會發(fā)生于其中。
而小膠質(zhì)細(xì)胞在突觸連接的重構(gòu)中起著重要的作用。
小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）
膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的重要細(xì)胞類型，和神經(jīng)元的比例大約為1:1。膠質(zhì)細(xì)胞雖然不會發(fā)放動作電位，但卻承擔(dān)著極其關(guān)鍵的任務(wù)。例如，給神經(jīng)元提供氧氣和營養(yǎng)、使神經(jīng)元之間絕緣、清理死亡神經(jīng)元，消滅病原體等等。
小膠質(zhì)細(xì)胞是一種重要的膠質(zhì)細(xì)胞類型，占大腦細(xì)胞總數(shù)的20%~30%。
它最重要的作用是免疫防御。通常，病菌和異物被阻擋在血腦屏障之外，很少能進(jìn)入腦組織。個(gè)別情況下，少數(shù)病菌或異物會進(jìn)入大腦，這時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞會快速響應(yīng)，識別、吞噬病原菌，并降低腦組織的炎癥反應(yīng)。
除此之外，小膠質(zhì)細(xì)胞在修剪突觸連接中也起著重要作用。
例如，在大腦發(fā)育時(shí)，神經(jīng)元之間的連接是海量的，極度冗余。出生后，大量的無用突觸連接要被修剪掉，只留下那些頻繁使用的。小膠質(zhì)細(xì)胞在這一突觸消除過程中起著重要作用。同樣，在成熟的大腦中，之前的研究也表明，小膠質(zhì)細(xì)胞在突觸強(qiáng)度的動態(tài)調(diào)整中起著關(guān)鍵作用。
2020年2月7日，《Science》上的一篇研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞參與遺忘過程中突觸連接的刪除。
殺死小膠質(zhì)細(xì)胞，可延緩遺忘進(jìn)程
科學(xué)家用恐懼記憶來研究小膠質(zhì)細(xì)胞在遺忘中的作用。
每天，小鼠都會被放到一個(gè)特殊的籠子里，在那里，小鼠的腳會被電擊。三個(gè)星期后，小鼠會對籠子產(chǎn)生深深的恐懼。每當(dāng)進(jìn)入籠子，小鼠都會嚇得動彈不得（freezing）。這時(shí)，情景依賴的恐懼記憶已經(jīng)在小鼠的海馬里形成。
之后的時(shí)間，小鼠不再進(jìn)入電籠。隨著時(shí)間的推移，小鼠對電籠的恐懼記憶會被慢慢遺忘。第五天的時(shí)候，如果小鼠進(jìn)入籠子，有70%左右的時(shí)間處于Freeze。而第35天的時(shí)候，小鼠只有20%的時(shí)間在freeze。
下一步，科學(xué)家要除掉小膠質(zhì)細(xì)胞以研究其功能。為了殺死小膠質(zhì)細(xì)胞，科學(xué)家構(gòu)建了一種名為CD11b-DTR的轉(zhuǎn)基因老鼠。這種小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)人源的白喉毒素（diphtheria toxin）受體。
白喉毒素是白喉?xiàng)U菌分泌的毒素蛋白，是小兒白喉的罪魁禍?zhǔn)住?/p>
白喉毒素能跟人體細(xì)胞膜上相應(yīng)的受體緊密結(jié)合，受體名為HB-EGF（Heparin-Binding Epidermal Growth Factor-like Growth Factor，結(jié)合肝素的表皮生長因子樣的生長因子）。
HB-EGF是人體內(nèi)源性的膜蛋白，在傷口愈合以及心臟發(fā)育中發(fā)揮作用。同時(shí)，HB-EGF也可以結(jié)合白喉毒素。白喉毒素與之結(jié)合之后，才能通過胞吞的方式進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而抑制細(xì)胞蛋白合成，最終殺死細(xì)胞。
白喉毒素發(fā)揮作用依賴于細(xì)胞膜上受體HB-EGF的親和力，由于不同物種的HB-EGF結(jié)構(gòu)有差異，跟白喉毒素的親和力也因此有差異。故，白喉毒素的毒性是有物種差異的。
小鼠細(xì)胞膜上的受體（HB-EGF）對白喉毒素沒什么親和力，所以，白喉毒素對小鼠來說沒什么毒性。
但如果通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)將人類的白喉毒素受體表達(dá)到小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞里，那么，當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞暴露于白喉毒素時(shí)，就會被殺死。
在小鼠恐懼記憶形成后的每一天，科學(xué)家都將白喉毒素注射到CD11b-DTR轉(zhuǎn)基因老鼠體內(nèi)，以殺死小膠質(zhì)細(xì)胞。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，缺乏小膠質(zhì)細(xì)胞的小鼠，在35天后，小鼠在電籠里freeze的時(shí)間顯著高于正常小鼠。也就是說，殺死小膠質(zhì)細(xì)胞，小鼠關(guān)于恐懼的記憶更清晰，遺忘被一定程度地阻止了。反過來說，小膠質(zhì)細(xì)胞能夠促進(jìn)遺忘。
總結(jié)
在行為上，小膠質(zhì)細(xì)胞的缺失使小鼠的恐懼記憶歷久彌新。
那么，在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)水平，小膠質(zhì)細(xì)胞的缺失，是否也能使印記神經(jīng)元之間突觸連接程度經(jīng)得住時(shí)間的考驗(yàn)?zāi)?？反過來說，小膠質(zhì)細(xì)胞是否能使恐懼印記神經(jīng)元之間的連接變?nèi)跄?？答案是肯定的?/p>
再有，小膠質(zhì)細(xì)胞作為腦內(nèi)的免疫細(xì)胞，它們是怎么讓印記神經(jīng)元之間的突觸連接變?nèi)醯哪?？我們下篇文章繼續(xù)探索。
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（生物流系頭條號簽約作者）