你是否也在手術(shù)后直接扔掉了腫瘤組織？
你知道體內(nèi)最寶貴的免疫細(xì)胞也被一同扔掉了嗎？
重要提示！
99%的腫瘤患者都不知道，自己手術(shù)切除的腫瘤組織中深藏著殺癌能力最強(qiáng)的一群免疫細(xì)胞，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）。
而幾乎所有患者的腫瘤組織在手術(shù)后僅取一小部分做成病理蠟塊，其余部分就直接作為醫(yī)療垃圾處理掉，浪費(fèi)了我們自身寶貴的抗癌資源！
建議大家在手術(shù)前爭(zhēng)得手術(shù)醫(yī)生的同意，將新鮮手術(shù)組織保存，交由專業(yè)機(jī)構(gòu)將TIL細(xì)胞提取，可以在術(shù)后回輸預(yù)防復(fù)發(fā)，或者是先凍存起來(lái)，以備未來(lái)不時(shí)之需。因?yàn)槭中g(shù)后未經(jīng)其他治療時(shí)新鮮組織中的TIL細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷能力才是最強(qiáng)的，一旦接受化療和放療，免疫細(xì)胞的殺傷能力會(huì)被削弱。具體的方法和凍存流程大家可以致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部咨詢。
深藏在實(shí)體腫瘤中的“寶藏”-腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）
TIL(Tumorinfiltrating lymphocytes)指腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞。
“在癌癥的早期階段，免疫系統(tǒng)試圖通過(guò)動(dòng)員淋巴細(xì)胞的特殊免疫細(xì)胞來(lái)攻擊腫瘤。在手術(shù)切除的腫瘤組織中，我們發(fā)現(xiàn)大部分是腫瘤細(xì)胞，也有少部分淋巴細(xì)胞。這些淋巴細(xì)胞中有部分是針對(duì)腫瘤特異性突變抗原的T細(xì)胞，它們才是深入到敵軍內(nèi)部打擊能力最強(qiáng)的免疫細(xì)胞，也是深藏在腫瘤中的寶藏！–免疫學(xué)泰斗，美國(guó)癌癥研究院的外科主任Steven Rosenberg博士?！?/p>
TILs細(xì)胞具有多克隆化，可特異性識(shí)別多種新生抗原，個(gè)體化，高度特異性，持久性，輸注后可形成免疫記憶等特點(diǎn)。
為什么一定要在手術(shù)后將TILs細(xì)胞儲(chǔ)存起來(lái)？它能做什么？?
研究表明，TILs細(xì)胞的數(shù)量會(huì)隨著腫瘤的進(jìn)展逐漸降低。并且手術(shù)后接受的輔助性放化療在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殺死正常細(xì)胞和體內(nèi)的免疫細(xì)胞。
一項(xiàng)針對(duì)宮頸癌的TILs治療與腫瘤分期的研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤末期的TILs中CD4+和CD8+細(xì)胞數(shù)量顯著降低。
另一項(xiàng)針對(duì)黑色素瘤TILs治療與腫瘤分期的研究發(fā)現(xiàn)，T，NK細(xì)胞數(shù)量都會(huì)隨著腫瘤的進(jìn)展顯著降低。
因此，腫瘤患者在手術(shù)后第一時(shí)間將腫瘤組織中殺癌能力最強(qiáng)的這部分TILs細(xì)胞儲(chǔ)存起來(lái)，在手術(shù)后或癌癥復(fù)發(fā)時(shí)擴(kuò)增回輸?shù)襟w內(nèi)，這將是戰(zhàn)勝癌癥最寶貴的機(jī)會(huì)之一。
什么是TILs細(xì)胞療法？
提起近兩年聲名大噪的的免疫療法，很多人可能都已經(jīng)知道PD-1和CAR-T，但這只是冰山一角，雖然PD-1讓一部分幸運(yùn)的晚期患者獲得了免死金牌。但不盡人意的是，PD-1僅對(duì)20%~30%的患者起效；CAR-T療法雖然給血液腫瘤帶來(lái)了“治愈”希望，但是在占比高達(dá)90%的實(shí)體瘤中暫時(shí)沒(méi)有突破性的進(jìn)展。在實(shí)體腫瘤中最具潛力的TILS（腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）療法近兩年終于打破了這一僵局。
科學(xué)家現(xiàn)在已經(jīng)研發(fā)出體外培養(yǎng)方法，把這些腫瘤組織中的特異性淋巴細(xì)胞TILs富集起來(lái)，再擴(kuò)增回輸給患者，就能夠發(fā)揮抗腫瘤作用，而且聯(lián)合PD-1效果會(huì)更好，這就是大名鼎鼎的TILs細(xì)胞療法。
Rosenberg教授解釋說(shuō)，雖然其他類型的細(xì)胞免疫療法使用血液中的循環(huán)T細(xì)胞不同，TIL治療依賴于從患者身上取得的新鮮腫瘤組織。切除后，對(duì)從腫瘤活檢組織中分離的腫瘤細(xì)胞DNA進(jìn)行測(cè)序，以鑒定出在癌癥中發(fā)現(xiàn)的突變。然后將突變的新抗原插入自體樹突狀細(xì)胞中，并與從腫瘤活檢中分離的TILs共培養(yǎng)。然后通過(guò)其分泌的細(xì)胞因子（例如干擾素γ）來(lái)檢測(cè)TIL的新抗原特異性識(shí)別，最終篩選出能夠識(shí)別新抗原的TILs細(xì)胞，進(jìn)行擴(kuò)增，輸回患者體內(nèi)。簡(jiǎn)而言之，TIL治療利用能夠識(shí)別并靶向患者腫瘤的T細(xì)胞作為攻克癌癥的免疫大軍回輸?shù)襟w內(nèi)，是根據(jù)每個(gè)癌癥患者量身定制的個(gè)體化抗癌療法。
它的開(kāi)創(chuàng)者正是免疫界泰斗Rosenberg及其團(tuán)隊(duì)。
Steven Rosenberg（NCI）
資料顯示，老爺爺今年已經(jīng)78歲了，是世界著名的癌癥學(xué)和免疫學(xué)專家，也是美國(guó)癌癥研究院（NCI）的外科主任。
Rosenberg認(rèn)為，癌細(xì)胞入侵時(shí)，自身的免疫系統(tǒng)會(huì)試圖打敗體內(nèi)蔓延的腫瘤。
過(guò)去三十年間，他和他的團(tuán)隊(duì)一直在致力做一件事情：如何發(fā)現(xiàn)并放大“打敗”工作做得最好的那部分免疫系統(tǒng)細(xì)胞。這就是TIL–瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞.
TILs療法與其他細(xì)胞免疫療法有哪些不同？
腫瘤的CAR-T，NK細(xì)胞療法已經(jīng)為大家所熟知，而TIL是完全不同于傳統(tǒng)細(xì)胞療法的一類新型療法。
1.殺傷能力更強(qiáng)
TIL的免疫細(xì)胞來(lái)自于腫瘤組織，而其他細(xì)胞免疫療法大部分來(lái)取自血液，這直接決定了免疫細(xì)胞識(shí)別腫瘤的能力。據(jù)估計(jì)，腫瘤里分離出的免疫細(xì)胞，有60%以上能識(shí)別腫瘤，而血液里面分離的免疫細(xì)胞，不到0.5%。
2.找到特定突變，精準(zhǔn)識(shí)別
這種新型的療法不是像傳統(tǒng)的簡(jiǎn)單的擴(kuò)增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變。之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準(zhǔn)這些突變的T細(xì)胞，最后提取出專門患者腫瘤中細(xì)胞突變的T細(xì)胞，這些細(xì)胞具有精準(zhǔn)識(shí)別癌細(xì)胞的能力。
Rosenberg對(duì)常見(jiàn)胃腸道癌的患者的研究證明了不同患者之間免疫應(yīng)答的獨(dú)特性。通過(guò)對(duì)75位患者的生物學(xué)樣本進(jìn)行全外顯子測(cè)序，確定了124個(gè)新抗原的TIL。他們發(fā)現(xiàn)，83％（62）的患者培養(yǎng)的TIL能夠試別自體腫瘤細(xì)胞表達(dá)的1.6％的體細(xì)胞突變。99%的新抗原決定簇在每個(gè)癌癥患者中都是完全不同的。因此，必須從每個(gè)癌癥患者中取出細(xì)胞，確定哪些細(xì)胞可以真正識(shí)別和攻擊癌癥，將這些細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，擴(kuò)增才能起到治療效果，這是非常復(fù)雜的。
3.強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，殺癌效果倍增！
這些免疫細(xì)胞經(jīng)過(guò)體外培養(yǎng)后，重新注入到患者體內(nèi)。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合使用了免疫增強(qiáng)藥物白細(xì)胞介素2和另一種“明星抗癌藥”PD-1抑制劑Keytruda，Keytruda即屬于另一種免疫療法免疫檢查點(diǎn)阻斷，在某些癌癥中有顯著的效果。
基于上述操作過(guò)程，該新療法被認(rèn)為是為患者“量身定制”。
TILs療法究竟是如何治療腫瘤的?？
第一步，我們得到病人的腫瘤組織塊，其中混雜著體積較大的腫瘤細(xì)胞（淺藍(lán)色）以及體積小而圓的T淋巴細(xì)胞（紅色，綠色，深藍(lán)色）；
第二步，腫瘤樣本被運(yùn)送到專有的GMP設(shè)施，在那里TIL被分離并繁殖，將不同種類的T淋巴細(xì)胞在細(xì)胞板上克隆化，并加入高濃度的IL-2來(lái)選擇培養(yǎng)，在三周內(nèi)產(chǎn)生數(shù)十億TIL。
第三步，在IL-2的刺激下不同種類的T淋巴細(xì)胞都得到了克隆擴(kuò)增，形成了細(xì)胞群；
第四步，用病人的腫瘤細(xì)胞和擴(kuò)增后的T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，凡是能夠發(fā)生殺瘤效應(yīng)的T淋巴細(xì)胞群作為陽(yáng)性TIL群留下（紅色），其余的丟棄（綠色，深藍(lán)色）；
第五步，用負(fù)載了腫瘤特異性抗原的樹突狀細(xì)胞（DC）進(jìn)一步擴(kuò)增培養(yǎng)腫瘤特異性的TIL；
第六步，患者開(kāi)始一周的預(yù)處理治療（清髓）以準(zhǔn)備接受TIL.TIL產(chǎn)品作為一次性療法施用，在TIL輸注后立即接受多達(dá)6劑白細(xì)胞介素2（IL-2），來(lái)支持患者體內(nèi)TIL的生長(zhǎng)和激活。
“治愈”實(shí)體腫瘤的新希望-TILs療法臨床數(shù)據(jù)驚艷
TILs療法對(duì)于多種臨床上難治的實(shí)體腫瘤取得了驚艷四座的臨床效果。去年的ASCO會(huì)議上，基于TILS細(xì)胞的創(chuàng)新型療法LN-145和LN-144(Lifileucel）在治療宮頸癌和黑色素瘤的臨床結(jié)果一經(jīng)公布，就引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注，其中黑色素瘤中的TIL治療具有持續(xù)數(shù)十年的完全應(yīng)答（CR）的潛力，這種長(zhǎng)期的作用歸功于記憶T細(xì)胞的持久性。我們一起來(lái)看看TILs療法目前在各類實(shí)體腫瘤中取得的進(jìn)展。
一，黑色素瘤–1988年初次嘗試，有望實(shí)現(xiàn)臨床治愈！
1986年的體外研究表明，從手術(shù)切除的惡性黑色素瘤中獲得的人源TILs含有能夠特異性識(shí)別自體腫瘤的T淋巴細(xì)胞，當(dāng)存在大量的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞時(shí)，表明機(jī)體啟動(dòng)了對(duì)抗腫瘤的免疫反應(yīng)。
這些研究使得Rosenberg1988年首次證明使用自體TILs的過(guò)繼性T細(xì)胞療法可以介導(dǎo)轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者的腫瘤客觀消退。這意味著，實(shí)體腫瘤的克星-TILs療法正式誕生。
2009年Rosenberg教授發(fā)表的針對(duì)黑色素瘤的三項(xiàng)連續(xù)的臨床試驗(yàn)中，接受TILs治療的客觀緩解率在49％至72％之間。其中25名接受TILs療法的試驗(yàn)中，有7名（28％）達(dá)到了完全緩解！值得一提的是，完全患者的患者大部分可達(dá)到臨床治愈！其中一位患者在接受治療的12天腫瘤就出現(xiàn)了迅速的縮小。
目前，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所NCI在這方面已經(jīng)取得了非常大的成功，并且已在其他主要癌癥中心實(shí)施治療，例如Moffitt癌癥中心。
2011年，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）外科主任Steven A. Rosenberg團(tuán)隊(duì)發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)期刊《Clinical cancer research》上的對(duì)于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的2期臨床研究顯示，TIL治療黑色素瘤患者的客觀緩解率（ORR）為56％，完全緩解率（CR）高達(dá)24％。并且研究表明，浸潤(rùn)腫瘤的免疫細(xì)胞數(shù)量與患者的生存機(jī)會(huì)成正比。黑色素瘤是具有相對(duì)高的突變負(fù)荷的癌癥之一，腫瘤被這些免疫細(xì)胞潤(rùn)，參與早期試驗(yàn)的一些患者對(duì)這種療法的反應(yīng)持續(xù)了十多年。
此后，Iovance公司基于自體腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）專門針對(duì)黑色素瘤研發(fā)了Lifileucel（LN-144）免疫療法。在今年的ASCO會(huì)議上，基于TILS細(xì)胞的創(chuàng)新型療法LN-144(Lifileucel）更新了黑色素瘤的臨床結(jié)果，再次引起了轟動(dòng)。
C-144-01是一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，招募66名已被診斷患有IIIc期或IV期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的患者。這些患者的特點(diǎn)是至少接受了3~4種全身性治療都失敗后的患者，所有人都接受過(guò)PD-1抑制劑治療，80%接受過(guò)CTLA-4抑制劑 ，23%的患者接受過(guò)BRAF / MEK抑制劑，可以說(shuō)是臨床上用盡了治療方案，山重水復(fù)疑無(wú)路的極晚期患者。還有44%的患者存在肝或腦轉(zhuǎn)移。
該臨床試驗(yàn)旨在確定TIL治療療法LN-144是否安全有效地治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（幫助患者延長(zhǎng)壽命和/或減緩癌癥進(jìn)展）。
這些患者在接受手術(shù)后，將腫瘤組織中的TIL細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)后回輸，平均注入的TIL細(xì)胞：28 x 10^9；IL-2劑量：6次。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果
不負(fù)眾望！在最新報(bào)道的66例接受過(guò)PD-1治療晚期黑色素瘤患者的試驗(yàn)中，結(jié)果顯示：
疾病控制率（DCR）高達(dá)80.3％；
客觀緩解率達(dá)到36.4%；
中位隨訪時(shí)間為8.8個(gè)月，未達(dá)到中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間。
更引人注目的是，患有PD-L1陰性的患者也有響應(yīng)，這說(shuō)明對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑無(wú)效的患者仍能獲益于TIL療法。
對(duì)于PD-1治療后進(jìn)展的患者，幾乎沒(méi)有其他治療選擇，這種治療方案的效果幾乎無(wú)與倫比。
一位晚期黑色素瘤患者腫瘤在治療前出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移，在接受TILs療法后一個(gè)月病灶明顯縮小，治療6個(gè)月達(dá)到完全緩解，治療兩年后仍然處于完全緩解狀態(tài)，并且體內(nèi)持續(xù)存在腫瘤反應(yīng)性CD8 + T細(xì)胞。
二，宮頸癌-首次獲FDA突破治療指定，有望上市！
Iovance公司基于自體腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）研發(fā)的另一款針對(duì)其他實(shí)體腫瘤的療法稱為L(zhǎng)N-145。
2019年6月，F(xiàn)DA基于innovaTIL-04（C-145-04）積極的試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，治療晚期宮頸癌患者的反應(yīng)率（ORR）高達(dá)44％，授予腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用于實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫療法首次獲此殊榮。Iovance Biotherapeutics公司與FDA進(jìn)行討論之后宣布重大喜訊：FDA支持LN-145治療晚期宮頸癌的監(jiān)管申請(qǐng)。這一反饋?zhàn)孖ovance公司可能在2020年下半年為L(zhǎng)N-145遞交生物制劑許可申請(qǐng)（BLA），加快其上市的進(jìn)程，一旦FDA批準(zhǔn)，這將是首款用于實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫療法，將給癌癥患者帶來(lái)巨大的生存獲益。
第二階段innovaTIL-04（C-145-04）積極的試驗(yàn)在2019年2月4日的數(shù)據(jù)截止時(shí)，有27名可評(píng)估的患者。平均注入的TIL細(xì)胞：28 x 109；IL-2劑量：6次。
結(jié)果顯示：
- 客觀緩解率（ORR）44%，完全緩解率（CR）11%，疾病控制率（DCR）高達(dá)85%。即12名的患者有效果，包括1名完全應(yīng)答，9名部分應(yīng)答和2個(gè)未確認(rèn)的部分應(yīng)答；
- 中位隨訪時(shí)間為3.5個(gè)月，12例患者中有11例持續(xù)應(yīng)答；
- 沒(méi)有任何嚴(yán)重的副作用發(fā)生。
一名患有轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌并接受了多種聯(lián)合化療方案，包括順鉑，長(zhǎng)春新堿和博來(lái)霉素，然后用吉西他濱加順鉑聯(lián)合放療。隨后發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，包括主動(dòng)脈旁，雙側(cè)肺門，顱下和髂骨部位（圖1A和1C）。治療后，她在所有疾病部位都完全消退（圖1A和1C）。
另一患者患有轉(zhuǎn)移性腺癌。她的原發(fā)性腫瘤對(duì)化放療無(wú)效。隨后轉(zhuǎn)移到更多的腹膜后淋巴結(jié)和肝臟表面，在TIL治療前，她在腹膜后，腹壁，旁系，肝旁和盆腔部位有腫瘤進(jìn)展（圖1B和1d）。在治療后，出現(xiàn)完全的臨床緩解（圖1B和1d）。原文鏈接：疾病控制率89%！首個(gè)迎戰(zhàn)實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫療法獲FDA突破性療法稱號(hào)！
值得振奮的是，在化療期間或之后進(jìn)展的宮頸癌患者的治療選擇有限，之前報(bào)道的晚期宮頸癌化療或免疫治療二線治療的應(yīng)答率僅在4％-14％之間。而這款新型的非常安全的細(xì)胞免疫療法為晚期宮頸癌患者帶來(lái)了44%的應(yīng)答率，并且在一些患者中表現(xiàn)出持久的應(yīng)答效果，研究人員表示這種治療方式可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期疾病控制的希望。希望這款療法能盡快獲批上市。
三，非小細(xì)胞肺癌-為PD-1耐藥的患者再續(xù)生存期
肺癌是全球發(fā)病和死亡最高的癌癥，盡管近年來(lái)靶向和免疫治療發(fā)展已經(jīng)讓肺癌越來(lái)越趨于慢性病的治療，但是對(duì)于一些患者來(lái)說(shuō)，當(dāng)最后的保底藥物PD-1發(fā)生耐藥后，仍讓患者們感到恐慌。
美國(guó)時(shí)間4月27日，在今年的AACR會(huì)議上，一項(xiàng)由美國(guó)知名癌癥中心莫菲特癌癥研究中心（H. Lee Moffitt ）開(kāi)展的基于TIL細(xì)胞治療的Ⅰ期臨床結(jié)果公布：
在12名可評(píng)估的非小細(xì)胞肺癌患者中，TIL療法可達(dá)到25%的總緩解率，其中兩名患者達(dá)到持久的完全緩解。
盡管這項(xiàng)研究規(guī)模很小，但還是令腫瘤學(xué)家們感到振奮，因?yàn)檫@些患者都是臨床上已經(jīng)接受過(guò)PD-1（Opdivo）治療后病情進(jìn)展的晚期患者，這些患者可以說(shuō)是山重水復(fù)疑無(wú)路，最為難治的患者群體了。
當(dāng)從這些患者體內(nèi)的腫瘤病灶中提取出抗癌能力超強(qiáng)的TILs細(xì)胞，并在體外擴(kuò)增培養(yǎng)成數(shù)十億有著精準(zhǔn)殺傷能力的免疫大軍，回輸?shù)襟w內(nèi)作戰(zhàn)時(shí)，大部分患者在首次TIL治療后進(jìn)行 CT掃描就開(kāi)始出現(xiàn)明顯的腫瘤消退。
這項(xiàng)試驗(yàn)共有32名患者參加，最終有16名患者接受TILS治療，其中12名患者可以評(píng)估。在平均隨訪1.4年時(shí)，3名患者病情緩解，其中兩名完全患者，并且已超過(guò)一年。另一名患者的緩解即將得到確認(rèn)。
大部分患者在接受TILs治療后，腫瘤病灶都有所縮小，在接受治療后的第一次CT掃描時(shí)，腫瘤病灶直徑平均縮小38%！
因此，在PD-1治療后，TILs療法仍具有令晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌達(dá)到持久緩解的能力，這是非常了不起的，期待這款療法能加大研究，早日獲批上市，為晚期患者的生命持續(xù)續(xù)航！
TILs療法最新臨床試驗(yàn)招募信息
目前，這款新型的免疫療法暫未上市，但在全球范圍內(nèi)開(kāi)展了多項(xiàng)針對(duì)各類實(shí)體腫瘤（非小細(xì)胞肺癌，結(jié)直腸癌，卵巢癌，黑色素瘤…)的臨床試驗(yàn)。大家可以致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部了解詳情。
（正在進(jìn)行的各項(xiàng)臨床研究進(jìn)展）
申請(qǐng)流程如下：
1.按要求將病歷資料提交至全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部；
2.醫(yī)學(xué)部初步評(píng)估后匹配合適的臨床試驗(yàn)；
3.向相應(yīng)的試驗(yàn)中心提交病歷資料；
4.評(píng)估通過(guò)后協(xié)助患者參加臨床試驗(yàn)。
免疫腫瘤學(xué)的潛力剛剛開(kāi)始實(shí)現(xiàn),揭開(kāi)更多的冰山將會(huì)更加詳細(xì)地了解如何控制免疫反應(yīng)，以及將將這些治療手段用于臨床獲得益處。每天我們能看到更多的進(jìn)展，我們相信這種治療方法將在未來(lái)幾年取得重大突破，讓我們共同期待。